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Oaxaca.- Primero que nada está el tipo de maguey que utilizan. El tequila únicamente se puede crear a partir de agave azul tequilana weber, mientras que el mezcal se puede hacer de hasta 20 tipos de maguey, además de que se pueden crear ensambles de más de un tipo de agave. 

La DO (denominación de origen) también varía entre ambos destilados. El tequila únicamente se puede producir en algunos municipios de cinco estados (Jalisco, Nayarit, Michoacán, Tamaulipas y Guanajuato). En cambio, la DOM (denominación de origen del mezcal) es más amplia, abarca algunos municipios de Oaxaca, Guerrero, Michoacán, Tamaulipas, Durango, Guanajuato, San Luis Potosí, Zacatecas, Puebla, Estado de México, Morelos y Aguascalientes—estos últimos tres fueron ingresados recientemente y han causado cierta polémica.

Otra distinción importante está en el tipo de cocción del agave: para el tequila lo colocan en un horno de vapor y para el mezcal se cuece por en hornos con madera (de ahí su distintivo sabor ahumado).

En cuanto a los métodos de preparación el mezcal suele ser más artesanal (aunque oficialmente si se puede producir mezcal de forma industrial), es decir, el método de fermentación no requiere de levaduras química, se realiza en horno cónico de piedra, su molienda es en tahona o con desgarradora, se fermenta con levadura natural y luego se destila en alambique de cobre, esto resulta en que su producción sea reducida. El proceso industrial del tequila, está más automatizado, utiliza hornos muy grandes de vapor, trituradoras, fermentación con levadura química para crear para el espirituoso a niveles masivos.

Finalmente, su distinción más clara está en el sabor, primero porque el mezcal tiene un sabor ahumado intenso y se perciben mucho más las notas de agave cocido (además de que cambia mucho dependiendo el maguey que se utilice). El tequila suele ser un poco más dulce y floral pero no se percibe tanto el sabor a agave.